Sau khi trở về nước, tháng 10 năm 1988, ông được phân công công tác với vai trò kĩ sư tại Công ty Xuất nhập khẩu và Dịch vụ kỹ thuật Bưu điện thuộc Tổng cục Bưu điện.[5]

Đến tháng 10 năm 1990, ông trở thành Chuyên viên Ban Phát triển kỹ thuật và Quan hệ đối ngoại, Tổng công ty Bưu chính – Viễn thông Việt Nam.

Tháng 3 năm 1992, ông là Chuyên viên Văn phòng Tổng cục Bưu điện[5][7]

Ngày 19/2/1993, ông được kết nạp vào Đảng Cộng sản Việt Nam, đảng viên chính thức ngày 19/2/1994.[5]

Tháng 4 năm 1993, ông được Tổng cục trưởng Đặng Văn Thân bổ nhiệm làm Phó Vụ trưởng Vụ Khoa học - Công nghệ và Hợp tác quốc tế, Tổng cục Bưu điện, khi vừa mới 30 tuổi.[5]

Tháng 10 năm 1994, ông là Phó Vụ trưởng Vụ Quan hệ quốc tế thuộc Văn phòng Chính phủ Việt Nam.[5]

Từ tháng 11 năm 1995 đến tháng 8 năm 1996, ông là Quyền Vụ trưởng rồi Vụ trưởng Vụ ASEAN thuộc Văn phòng Chính phủ Việt Nam.[5]

Thư ký Thủ tướng Võ Văn Kiệt

Tháng 8 năm 1996, ông được phân công làm Thư ký Thủ tướng Võ Văn Kiệt.[5] Sau khi Thủ tướng Võ Văn Kiệt rút lui khỏi chính trường, từ tháng 8 năm 1998 đến tháng 3 năm 2003, ông là Trợ lý Cố vấn Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam Võ Văn Kiệt.[5]

Lãnh đạo tỉnh Bắc Ninh

Những năm sau đó, ông được chuyển sang công tác chính quyền. Từ tháng 3 năm 2003 đến tháng 8 năm 2005, ông được phân công tham gia Ban Thường vụ Tỉnh ủy Bắc Ninh, được bầu làm Phó Chủ tịch rồi Phó Chủ tịch Thường trực Ủy ban nhân dân tỉnh Bắc Ninh. Từ tháng 4 năm 2004, ông là đại biểu Hội đồng nhân dân tỉnh Bắc Ninh.[1][5]

Thứ trưởng Bộ Bưu chính Viễn thông Việt Nam

Từ tháng 8 năm 2005 đến tháng 11 năm 2007, ông được điều chuyển công tác, được bổ nhiệm làm Thứ trưởng Bộ Bưu chính – Viễn thông.[5]

Từ tháng 4 năm 2006 (43 tuổi), ông là ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa 10 nhiệm kì 2006-2011.[5]

Lãnh đạo tỉnh Quảng Ninh

Sau đó, từ tháng 11 năm 2007 đến tháng 5 năm 2008, ông được điều chuyển sang công tác tại Ban Thường vụ Tỉnh ủy Quảng Ninh và giữ chức Phó Bí thư Thường trực Tỉnh ủy tỉnh Quảng Ninh.[5]

Tại kỳ họp thứ 12 (kỳ họp bất thường) sáng 5 tháng 5 năm 2008, Hội đồng nhân dân tỉnh Quảng Ninh khóa 11 đã bầu ông giữ chức Chủ tịch Ủy ban nhân dân tỉnh Quảng Ninh, thay cho người tiền nhiệm Vũ Nguyên Nhiệm nghỉ hưu. Ông đồng thời giữ chức Phó Bí thư Tỉnh ủy Tỉnh Quảng Ninh.[8][9]

Ngày 17 tháng 3 năm 2010, tại Hội nghị lần thứ 26 của Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Quảng Ninh, Vũ Đức Đam được bầu làm Bí thư Tỉnh ủy tỉnh Quảng Ninh với số phiếu tuyệt đối.[10], thay thế ông Nguyễn Duy Hưng [11]. Ông đồng thời giữ chức vụ Chủ tịch Ủy ban nhân dân tỉnh Quảng Ninh cho đến tháng 8 năm 2010.[5]

Bộ trưởng, Chủ nhiệm Văn phòng Chính phủ Việt Nam

Ngày 19 tháng 1 năm 2011, tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ 11 của Đảng Cộng sản Việt Nam, ông được bầu làm ủy viên chính thức Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa 11.[5]

Ông tiếp tục giữ chức vụ Bí thư tỉnh ủy Quảng Ninh cho đến ngày 03 tháng 8 năm 2011, tại kỳ họp thứ nhất Quốc hội Việt Nam khóa 13, ông được Quốc hội phê chuẩn làm Bộ trưởng – Chủ nhiệm Văn phòng Chính phủ.[1]

Phó Thủ tướng Chính phủ Việt Nam

Ông giữ chức vụ Bộ trưởng – Chủ nhiệm Văn phòng Chính phủ cho đến ngày 13 tháng 11 năm 2013 thì được Quốc hội Việt Nam khóa 13 phê chuẩn giữ chức vụ Phó Thủ tướng Chính phủ tại kỳ họp thứ sáu với tỉ lệ tán thành 84,54%.[5]

Tháng 2 năm 2015, Vũ Đức Đam được chỉ định làm Chủ tịch Hội đồng Chỉ đạo biên soạn Bách khoa toàn thư Việt Nam.[12]

Ngày 26 tháng 1 năm 2016, tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ 12 của Đảng Cộng sản Việt Nam, ông tiếp tục được bầu làm ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa 12 nhiệm kì 2016-2021.

Ngày 28 tháng 7 năm 2016, tại kỳ họp thứ nhất Quốc hội Việt Nam khóa 14, ông tiếp tục được Quốc hội phê chuẩn giữ chức vụ Phó Thủ tướng Chính phủ với tỉ lệ tán thành 95,75%.[13]

Bí thư Ban cán sự Đảng Bộ Y tế

Ngày 14 tháng 10 năm 2019, Thủ tướng Nguyễn Xuân Phúc - Ủy viên Bộ Chính trị, Bí thư Ban cán sự Đảng Chính phủ đã trao quyết định nêu trên cho Ủy viên Ban Cán sự Đảng Chính phủ Việt Nam, Phó Thủ tướng Chính phủ Vũ Đức Đam và giao tân Bí thư Ban cán sự Đảng Bộ Y tế lãnh đạo toàn diện mọi hoạt động của Bộ này.

Phụ trách Bộ Y tế

Ngày 5 tháng 11 năm 2019, Bộ Chính trị Đảng Cộng sản Việt Nam có quyết định phân công Phó Thủ tướng Vũ Đức Đam kiêm Bí thư Ban Cán sự đảng Bộ Y tế[14]